大环吡啶衍生物的制作方法
作者:瑞禧生物 发布时间:2024-06-07 09:13:36
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本发明涉及具有EF2K抑制活性以及任选地还有Vps34抑制活性的取代的大环吡啶衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
发明背景
在所有真核细胞类型中,蛋白质伸长为新蛋白质的合成中的关键且能量上昂贵的步骤。因此严格调节蛋白质伸长的速率以使资源(能量、氨基酸)的可用性与新合成蛋白质的需求协调。真核细胞伸长因子2(EF2)是对于蛋白质伸长是必不可少的:其对核糖体的亲和力,以及因此蛋白质伸长率由其磷酸化状态控制。通过伸长因子2激酶(EF2K或eEF2K)在苏氨酸56的eEF2磷酸化降低了EF2对于核糖体的亲合性,并且降低了蛋白质伸长率(Browne等人,欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem.)2002,269(22):5360-5368)。这种调节在各种形式的细胞应激(如营养限制和缺氧)或增加的能量消耗(如肌肉锻炼)条件下是关键的。此外,通过EF2K在神经生长锥或在突触的EF2磷酸化的局部亚细胞调节确保优先翻译某些神经生长因子和神经递质。EF2(Thr56)磷酸化的调节异常与若干严重病症、包括癌症以及抑郁症相关联。肿瘤细胞经常经历各种形式的应激(缺氧、营养缺乏),并且因此激活eEF2K活性以平衡蛋白质伸长率与重新蛋白质合成的高需求。的确,相对于正常组织,EF2在肿瘤组织中是高度磷酸化的,作为对营养限制的适应性应答(Leprivier等人,细胞(Cell)2013,153(5):1064-1079)。通过抑制eEF2K的这种控制的失调(deregulation)被认为不可避免地增加在肿瘤细胞中的能量消耗,并且代表通过引发代谢危机的抗肿瘤策略(Hait等人,临床癌症研究(Clin CancerRes.2006,12:1961-1965;Jin等人,细胞科学杂志(J Cell Sci).2007,120(3):379-83;Leprivier等人,细胞2013,153(5):1064-1079)。突触蛋白质如BDNF(脑衍生的神经营养因子)的增加的局部翻译在快速作用的NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)拮抗剂(如氯胺酮)的抗抑郁活性中起关键作用;降低的EF2磷酸化水平被认为是对于实现BDNF翻译是关键的,并且因此已经提出EF2K抑制作为一种快速作用的抗抑郁疗法(Kavalali等人,美国精神病学杂志(Am J Psychiatry)2012,169(11):1150-1156)。
与其在缺氧和不足时的作用一致,EF2K被通过经由AMPK的直接磷酸化激活,而EF2K通过经由生长和细胞周期激酶(如S6K和CDK2)的抑制磷酸化被调节。此外,EF2K是一种Ca2+/钙调蛋白-依赖性激酶;这种调节可能对于EF2K的突触调节是关键的。(Browne等人,欧洲生物化学杂志2002,269(22):5360-5368)。
EF2K是一种非典型的激酶:其催化结构域的初级序列仅极轻地与典型的激酶(如丝氨酸/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶,或脂质激酶)的催化结构域有关。具有EF2K抑制活性的化合物可以防止在细胞中和在小鼠中的异种移植的肿瘤中应激-诱导的eEF2磷酸化。
除了在如以上所描述的细胞应激下的蛋白质合成的严格调节之外,很多细胞类型利用自噬作为再循环机制以应对低养分有效性,缺氧和其他形式的细胞应激。自噬是一种分解代谢过程,其中胞质内含物,包括蛋白质、蛋白质聚集体和整个细胞器被吞没在囊泡(自噬体)中,这些囊泡熔合成溶酶体以使得能够将大分子降解从而复原结构单元(氨基酸、脂肪酸、核苷酸)和能量(Hait等人,临床癌症研究2006,12:1961-1965)。自噬体的双膜很大程度上由磷脂酰肌醇-(3)-磷酸[PI(3)P],类别III PI3K、Vps34的产物(也称为PIK3C3)组成。Vps34,和衔接蛋白(Beclin1)都对于哺乳动物细胞中的自噬是必不可少的(Amaravadi等人,临床癌症研究,2011,17:654-666)。自噬在肿瘤中被上调,并且使用抗溶酶体剂、氯喹(其抑制溶酶体融合为自噬体)、或RNAi方法抑制自噬可以减少肿瘤发生。此外,抑制自噬已经显示出使肿瘤对于化疗剂、放射、蛋白酶体抑制剂、和激酶抑制剂(如受体酪氨酸激酶EGFR,类别I PI3K,mTOR,和Akt)敏感(Amaravadi等人,临床癌症研究,2011,17:654-666)。氯喹在治疗具有疟疾、类风湿性关节炎、狼疮和HIV的患者中的临床应用也表明自噬抑制剂用于那些病症的潜在效用(Ben-Zvi等人,变态反应与免疫学临床评论(Clin Rev Allergy Immunol.)2012,42(2):145-53)。
抑制类别III PI3K、Vps34可以抑制在应激下的癌症细胞的自噬。此外,发现癌细胞(通过敲低Beclin部分地缺乏自噬)是尤其对于Vps34抑制敏感的,表明缺乏自噬的肿瘤(例如,由于beclin1的单等位基因缺失,如经常发现于乳癌、卵巢癌和前列腺癌、或其他基因病变中),(Maiuri等人,细胞死亡与分化(Cell Death Differ.),2009,16(1):87-93)可能是最易受Vps34抑制影响的。
WO 2009/112439描述了4-芳基-2-苯胺基-嘧啶作为PLK激酶抑制剂。
存在对于新颖的化合物的强烈需要,这些化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性,由此打开用于治疗癌症的新途径。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点,或提供有用的替代方案。因此本发明的目的是提供此类新颖的化合物。
发明概述
已经发现本发明的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性。根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病,如癌症、抑郁症、以及记忆和学习障碍。具体地说,根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中,所述实体肿瘤选自下组,该组由以下各项组成:成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。
本发明涉及具有式(I)的化合物
其互变异构体以及立体化学异构形式,其中
Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N;
-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或-(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-;其中所述C1-4烷二基部分各自任选被羟基或羟基C1-4烷基取代;
-Xe-表示-C(R2)2-或-C(=O)-;
a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-或-C(=O)-NR4-C(R5b)2-;
b表示
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系,该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基;
Xd1表示CH或N;
Xd2表示CH2或NH;
其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮;
c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-O-、-NR5a’-、-SO2-、或-SO-;
环表示苯基或吡啶基;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)任选地取代,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(=O)-N(C1-4烷基)2任选地取代,其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代;
或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基(oxo)、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
或R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
每个R3独立地表示氢;氧代基;羟基;羧基;-NR3aR3b;-C(=O)-NR3aR3b;羟基C1-4烷基;卤代C1-4烷基;-(C=O)-C1-4烷基;-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代;C1-4烷基,任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(=O)-Q、或-SO2-Q取代;羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基;C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(=O)-R10、或-SO2-R10取代;或
附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R3a和R3b各自独立地表示氢;-(C=O)-C1-4烷基;-SO2-NR3cR3d;或C1-4烷基,任选地被C1-4烷基氧基取代;或
R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基;
R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;
每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a’表示氢或C1-4烷基;
每个R5b独立地表示氢;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羟基C1-4烷基;羟基;C3-6环烷基;或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基;
R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(=O)NR6aR6b;
R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基;
R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;或
R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;
每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R12独立地表示氢或C1-4烷基;
Q表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
n表示具有值1或2的整数;
m表示具有值1或2的整数;
p表示具有值1或2的整数;
p1表示具有值1或2的整数;
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数;
r表示具有值0、1或2的整数;
每个p3独立地表示具有值0或1的整数;
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数;
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包含它们的药物组合物的方法。
发现本发明的化合物具有EF2K抑制活性并任选地还具有Vps34抑制活性。因此,本发明的化合物可以用于治疗或预防、特别是治疗疾病,如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍;特别是疾病,如癌症、抑郁症和记忆和学习障碍。具体地说,根据本发明的化合物和其药物组合物可以适用于治疗血液恶性病或实体肿瘤。在一个具体的实施例中,所述实体肿瘤选自下组,该组由以下各项组成:成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、前列腺癌、乳癌、卵巢癌和结肠直肠癌、等。
鉴于上述的具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学,由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
具体而言,具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可能是适合的。
本发明还涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药物的用途,该药物用于治疗或预防,尤其是治疗疾病,如癌症、抑郁症、神经可塑性(突触可塑性和非突触可塑性)、以及记忆和学习障碍;特别是疾病,如癌症、抑郁症和记忆和学习障碍。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中,更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反,否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体而言,表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
发明详述
当描述本发明的化合物时,除非上下文以另外的方式规定,使用的术语旨在依据以下定义而被理解。
取代基和/或变量的组合是可容许的,只要这样的组合产生化学上稳定化合物即可。“稳定化合物”意欲指示足够稳健以经受住从反应混合物分离到适用纯度程度和配制为一种治疗剂的化合物。
当任何变量在任何组分或任何式(例如式(I))中出现大于一次时,在每次出现时其定义独立于其在所有其他出现时的定义。
每当一个原子团或基团在本发明中被定义为“可任选地取代的”时,意指所述原子团或基团是未被取代的或取代的。
从取代基画向环系统的线指示该键可以附接至任何适合的环原子。
每当术语“被1至4个取代基取代”用于本发明时,它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的从1至4个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项代替,其条件是不超过正常的化合价,并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。
每当术语“被...取代的”在没有指示取代基的数目下用于本发明时,除非另外指明或从上下文是清楚的,它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一(1)个氢被来自所指示组的取代基代替,其条件是该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以经受住从反应混合物分离至一个有用程度的纯度并且足够稳健以经受住配制为治疗剂的化合物)。例如“被氰基取代的C1-4烷基”是指被一个氰基取代的C1-4烷基。“任选地被氰基取代的C1-4烷基”是指未取代的C1-4烷基或被一个氰基取代的C1-4烷基。
如在此所用的前缀“Cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此,C1-4烷基含有从1到4个碳原子,C3-6环烷基含有从3到6个碳原子,C1-4烷氧基含有从1到4个碳原子,等等。
除非另外指明或上下文中是明确的,作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有式CnH2n+1的烃基,其中n是在1到4范围内的数字。C1-4烷基包括从1至4个碳原子,优选从1至3个碳原子,更优选1至2个碳原子。C1-4烷基基团可以是直链的或支链的,并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时,下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。C1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基,并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)以及类似物。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基”指的是具有式-ORc的基团,其中Rc是C1-4烷基。适合的C1-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。
术语“C3-6环烷基”单独的或在组合中,是指具有从3至6个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-6环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基,其中一个或多于一个氢原子被羟基代替。因此,术语“羟基C1-4烷基”包括单羟基C1-4烷基以及还有多羟基C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被羟基代替,因此该羟基C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个羟基。此类基团的实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基以及类似物。
在一个具体实施例中“羟基C1-4烷基”被限于单羟基C1-4烷基。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基”是指羟基C1-4烷基-O-基团,其中“羟基C1-4烷基”是如之前定义的。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指羟基C1-4烷基-O-C1-4烷基基团,其中“羟基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定义的。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-羟基C1-4烷基基团,其中“羟基C1-4烷基”和“C1-4烷基”是如之前定义的。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基”是指羟基C1-4烷基-O-羟基C1-4烷基基团,其中“羟基C1-4烷基”是如之前定义的。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基,其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此,术语“卤代C1-4烷基”包括单卤代C1-4烷基以及还有多卤代C1-4烷基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替,因此该卤代C1-4烷基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括氟乙基、氟甲基、三氟甲基或三氟乙基以及类似物。
在此使用的术语“氰基C1-4烷基”是指如在此定义的C1-4烷基,其被一个氰基取代。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C1-4烷氧基C1-4烷基”是指C1-4烷基-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基是如在此定义的。此类基团的实例包括甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丁氧基丙基、和类似物。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基氧基”是指如在此定义的-O-C1-4烷基,其中一个或多于一个氢原子被卤素代替。因此,术语“卤代C1-4烷基氧基”包括单卤代C1-4烷基氧基以及还有多卤代C1-4烷基氧基。可以有一个、两个、三个或更多个氢原子被卤素代替,因此该卤代C1-4烷基氧基可以具有一个、两个、三个或更多个卤素。此类基团的实例包括1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基和类似物。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指被一个卤代C1-4烷基氧基取代的C1-4烷基。因此术语“卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基”是指卤代C1-4烷基氧基-C1-4烷基基团,其中卤代C1-4烷基氧基和C1-4烷基是如以上定义的。此类基团的实例包括1-氟乙基氧基甲基、2-氟乙基氧基甲基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)-乙基等。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4烯基”是指含有从2到4个碳原子并且含有碳碳双键的直链或支链烃基,如但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
如在此用作基团或基团的一部分的术语“C2-4炔基”是指具有从2到4个碳原子并且含有碳碳三键的直链或支链烃基。
含有最高达2个选自N、O或SO2的杂原子的4至7元饱和的单环的杂环(例如在R10的定义中)的实例包括但不限于吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基以及类似物。
含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子的4至7元单环的杂环(例如在R11的定义中)包括芳环和非芳环体系二者。这包括不饱和的、部分饱和的和饱和的杂环体系。实例包括,但不限于,吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷二基”定义了具有从1到4个碳原子的二价直链或支链饱和烃基,例如像亚甲基或甲烷二基、乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基等。
作为基团或基团的一部分的术语“C2-5烷二基”定义了具有从2到5个碳原子的二价直链或支链饱和烃基,例如像乙烷-1,2-二基、乙烷-1,1-二基或亚乙基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、戊烷-1,1-二基、2-甲基丁烷-1,4-二基等。
作为基团或基团的一部分的术语“C2-4烯二基”定义了具有从2到4个碳原子并且具有双键的直链或支链二价烃基,例如1,2-乙烯二基、1,3-丙烯二基、1,4-丁烯二基等。
是对于的替代表示。
经由其例如环b被附接到分子的剩余部分的键被表示为:
每当环b被一个或两个R3取代基取代时,那些R3取代基可以代替键合到环b中的碳或氮原子上的任何氢原子,包括桥的原子、包括在该Xd2的定义中的NH和CH基团、并且包括在该Xd1的定义中的CH基团。当存在两个R3取代基时,它们可以存在于相同或不同的原子上。例如当Xd2表示NH时,则该R3取代基可以存在于所述氮原子上(每当可能时)。在所述情况下,Xd2表示NR3。或者例如,当Xd1或Xd2表示碳原子时,则该R3取代基可以存在于所述碳原子上。在所述情况下,Xd1可以表示CR3并且Xd2可以表示CHR3或C(R3)2。或者例如,当p2不为0时,该R3取代基可以存在于由(CH2)p2表示的任何碳原子上。
除非另外指明或者是从上下文清楚,否则环b可以经由代替在环b中的任何碳或氮原子(包括在Xd2定义中的碳和氮原子)上的氢原子附接到变量‘a’。
在一个具体实施例中,在‘b取代基’中,与‘a取代基’的连接体(linker)存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上。
在一个具体实施例中,在‘b取代基’中,与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上。
在本发明中,该b环被如下连接到该分子的剩余部分:
在本发明中,将连接体(-a-)连接到该分子的剩余部分,如以下描述的:
-X1-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-b-;-X1-NR4-C(R5b)2-C(=O)-b-;-X1-C(=O)-NR4-C(R5b)2-b-。
在本发明中,为-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-或-(CH2)s-O-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-的X1被如下附接到该分子的剩余部分:
与在含有Xa、Xb和Xc的环的α位的碳原子、氮原子(当式(X1')中s是0时)或氧原子(当在式(X1”)中s是0时)附接、并与变量a的β位的基团((SO2)p3或C1-4烷二基(当p3是0时))附接。在两个X1式中,C1-4烷二基是根据本发明范围任选取代的。
例如,当-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-时,形成具有式(I’)的化合物:
如在此所用,术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物,优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类),更优选是人类。
如在此所用,术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量,该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求,包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。
术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品,以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。
如在此所用,术语“治疗”旨在是指可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程,但未必指示所有症状都全部消除。
如在此所用,术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
如在此所用,任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的式,或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R,S)的式,考虑每种可能的立体异构体,或者两种或更多种立体异构体的混合物。
每当环体系之一被一个或多个取代基取代时,那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。
在上下文中,术语“具有式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中,术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(Atropisomer)(或阻转异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体,该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。对于本发明的化合物,这可以由大环的连接体(-X1-a-b-c-)引起。式(I)化合物的所有阻转异构形式意欲包括在本发明的范围内。
非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体,即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键,那么取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型;例如如果化合物包含一个双取代的环烷基基团,则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。因此,本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物,只要是化学上可能的。
所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如,绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时,这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体,即与少于50%、优选地少于20%、更优选地少于10%、甚至更优选地少于5%、特别是少于2%并且最优选地少于1%的其他立体异构体相关。因此,当具有式(I)的化合物例如被规定为(R)时,这意指该化合物基本上不含(S)异构体;当具有式(I)的化合物例如被规定为E时,这意指该化合物基本上不含Z异构体;当具有式(I)的化合物例如被规定为顺式时,这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些具有式(I)的化合物也可以按其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。
由此得出,单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
为了治疗用途,具有式(I)的化合物的盐及其溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而,药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐,不论是药学上可接受的还是不可接受的,均被包括在本发明的范围内。
如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(I)的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如,无机酸,如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸;或有机酸,例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地,可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(I)的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐及碱土金属盐,例如锂、钠、钾、镁、钙盐等,与有机碱,例如伯、仲及叔脂族及芳族胺,诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及异喹啉的盐;苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地,该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有式(I)的化合物连同其药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式,特别是对映异构体的外消旋混合物,这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式,其条件是反应立体特异性地进行。优选地,如果一种特定立体异构体是所希望的,所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中,元素,尤其当关于具有式(I)的化合物提及时,包括这种元素的所有同位素和同位素混合物,是天然存在的或合成地产生的,具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的式(I)化合物可以包含一种选自以下项的组的放射性同位素:2H、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地,放射性同位素选自以下项的组:2H、3H、11C以及18F。更优选地,放射性同位素是2H。具体地说,氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。
如说明书及所附权利要求书所用,单数形式“一个/一种(a/an)”及“该”也包括复数对象,除非上下文另外明确说明。例如“一种化合物”意指1种化合物或1种以上的化合物。
在一个实施例中,本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式,其中
Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N;
-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-;
-Xe-表示-C(R2)2-;
a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
b表示
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系,该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基;
Xd1表示CH或N;
Xd2表示NH;
其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮;
c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-;
环表示苯基或吡啶基;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;具体地R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)任选地取代,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(=O)-N(C1-4烷基)2任选地取代,其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代;
或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
或R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
每个R3独立地表示氢;氧代基;羟基;羧基;-NR3aR3b;-C(=O)-NR3aR3b;羟基C1-4烷基;卤代C1-4烷基;-(C=O)-C1-4烷基;-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代;C1-4烷基,任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(=O)-Q、或-SO2-Q取代;羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基;C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(=O)-R10、或-SO2-R10取代;或
附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R3a和R3b各自独立地表示氢;-(C=O)-C1-4烷基;-SO2-NR3cR3d;或C1-4烷基,任选地被C1-4烷基氧基取代;或
R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基;
R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;
每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a’表示氢或C1-4烷基;
每个R5b独立地表示氢;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羟基C1-4烷基;羟基;C3-6环烷基;或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基;
R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(=O)NR6aR6b;
R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基;
R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;或
R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;
每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R12独立地表示氢或C1-4烷基;
Q表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
n表示具有值1或2的整数;
m表示具有值1或2的整数;
p表示具有值1或2的整数;
p1表示具有值1或2的整数;
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数;
r表示具有值0、1或2的整数;
每个p3独立地表示具有值0或1的整数;
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数;
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中,本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式,其中
Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N;
-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-;
-Xe-表示-C(R2)2-;
a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
b表示
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系,该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬基;
Xd1表示CH或N;
Xd2表示NH;
其条件是Xd1和Xd2中至少一个表示氮;
c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-;
环表示苯基或吡啶基;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)任选地取代,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(=O)-N(C1-4烷基)2任选地取代,其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代;
或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
每个R3独立地表示氢;氧代基;羟基;羧基;-NR3aR3b;-C(=O)-NR3aR3b;羟基C1-4烷基;卤代C1-4烷基;-(C=O)-C1-4烷基;-C(=O)-O-C1-4烷基,其中所述C1-4烷基可以任选地被苯基取代;C1-4烷基,任选地被氰基、羧基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、Q、-C(=O)-Q、或-SO2-Q取代;羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基;C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;羟基C1-4烷基氧基羟基C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任选地被氰基、羟基、C1-4烷基氧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-O-C(=O)-C1-4烷基、-NR3eR3f、-C(=O)-NR3eR3f、-SO2-NR3eR3f、R10、-C(=O)-R10、或-SO2-R10取代;或
附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R3a和R3b各自独立地表示氢;-(C=O)-C1-4烷基;-SO2-NR3cR3d;或C1-4烷基,任选地被C1-4烷基氧基取代;或
R3a和R3b与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3c和R3d各自独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R3c和R3d与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个另外的杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R3e和R3f各自独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR3cR3d取代的C1-4烷基;
R4表示氢、C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;
每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a’表示氢或C1-4烷基;
每个R5b独立地表示氢;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羟基C1-4烷基;羟基;C3-6环烷基;或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1和R5b2独立地表示氢、任选地被C1-4烷基氧基、-(C=O)-C1-4烷基、或-SO2-NR5b3R5b4取代的C1-4烷基;
R5b3和R5b4独立地表示氢、C1-4烷基或-(C=O)-C1-4烷基;或
R5b3和R5b4与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1或2个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
每个R6独立地表示氢、卤素、羟基、羧基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-NR6aR6b、或-C(=O)NR6aR6b;
R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基;
R7和R8各自独立地表示氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;或
R7和R8与它们附接到其上的氮作为整体形成4至7元饱和的单环的杂环,其任选含有1个选自N、O或SO2的另外的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基、或卤代C1-4烷基;
R9表示C1-4烷基、卤代C1-4烷基、或C3-6环烷基;
每个R10独立地表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达2个杂原子(选自N、O或SO2),所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R11独立地表示C3-6环烷基、苯基、或4至7元单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
每个R12独立地表示氢或C1-4烷基;
Q表示4至7元饱和的单环的杂环,该杂环含有最高达3个选自N、O或SO2的杂原子,所述杂环任选被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基或卤代C1-4烷基;
n表示具有值1或2的整数;
m表示具有值1或2的整数;
p表示具有值1或2的整数;
p1表示具有值1或2的整数;
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数;
r表示具有值0、1或2的整数;
每个p3独立地表示具有值0或1的整数;
每个s独立地表示具有值0、1或2的整数;
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中,本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式,其中
Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N;
-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-;
-Xe-表示-C(R2)2-;
a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
b表示
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系,该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基;
Xd1表示CH或N;
Xd2表示NH;
c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-;
环表示苯基或吡啶基;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;具体地R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基);
或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8的取代基取代;
或者R1和R12结合在一起以形成C1-4烷二基;
每个R3独立地表示氢;羟基C1-4烷基;C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任选地被氰基或-NR3eR3f取代;或
附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基;
R3e和R3f各自独立地表示氢或-(C=O)-C1-4烷基;
R4表示氢或C1-4烷基;
每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5a’表示氢或C1-4烷基;
每个R5b独立地表示氢;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羟基C1-4烷基;羟基;C3-6环烷基;或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
R5b1和R5b2独立地表示氢、-(C=O)-C1-4烷基;
每个R6独立地表示氢、卤素或-C(=O)NR6aR6b;
R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基;
R7和R8各自独立地表示氢;
每个R11独立地表示C3-6环烷基;
每个R12独立地表示氢或C1-4烷基;
n表示具有值1的整数;
m表示具有值1的整数;
p表示具有值1的整数;
p1表示具有值1或2的整数;
每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数;
r表示具有值1的整数;
每个p3独立地表示具有值0或1的整数;
每个s独立地表示具有值0或1的整数;
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中,本发明涉及新颖的具有式(I)的化合物、其互变异构体及立体异构形式,其中
Xa是N;
Xb和Xc表示CH;
-X1-表示-NH-(CH2)3-、或-X1-表示
a表示NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-;
b表示(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4):
c表示[C(R5a)2]m-,当b表示(b-1)、(b-2)或(b-3)时;或c表示-O-,当b表示(b-4)时;
环表示苯基;
R4表示氢;
每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;具体地每个R5表示氢;
每个R5b独立地表示氢;或附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
每个R6独立地表示氢、或卤素;
n表示具有值1的整数;
m表示具有值1的整数;
p表示具有值1的整数;
r表示具有值1的整数;
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
熟练人员将清楚的是在以上实施例中,其中-X1-表示例如该-(CH2)2-基团附接到‘变量a’。
本发明的另一个实施例涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中以下限制中的一者或多者适用:
(i)Xa、Xb和Xc各自独立地表示CH或N;
(ii)-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-(SO2)p3-;
(iii)-Xe-表示-C(R2)2-;
(iv)a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-;
(v)b表示
其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系,该桥环体系选自2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基;
(vi)Xd1表示CH或N;
(vii)Xd2表示NH;
(viii)c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-O-、-NR5a’-;
(ix)环表示苯基或吡啶基;
(x)R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;具体地氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基);
或R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8的取代基取代;
(xi)每个R3独立地表示氢;羟基C1-4烷基;C1-4烷基;或C1-4烷基氧基C1-4烷基,任选地被氰基或-NR3eR3f取代;或
附接到同一个碳原子上的两个R3取代基结合在一起以形成C2-5烷二基;
(xii)R3e和R3f各自独立地表示氢或-(C=O)-C1-4烷基;
(xiii)R4表示氢或C1-4烷基;
(xiv)每个R5a独立地表示氢或C1-4烷基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5a取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
(xv)R5a’表示氢或C1-4烷基;
(xvi)每个R5b独立地表示氢;C1-4烷基;被NR5b1R5b2取代的C1-4烷基;C1-4烷基氧基C1-4烷基;羟基C1-4烷基;羟基;C3-6环烷基;或被C1-4烷基、卤素、羟基或C1-4烷基氧基任选地取代的苯基;或
附接到同一个碳原子上的两个R5b取代基结合在一起以形成C2-5烷二基或-(CH2)p-O-(CH2)p-;
(xvii)R5b1和R5b2独立地表示氢、-(C=O)-C1-4烷基;
(xviii)每个R6独立地表示氢、卤素或-C(=O)NR6aR6b;
(xix)R6a和R6b各自独立地表示氢或C1-4烷基;
(xx)R7和R8各自独立地表示氢;
(xxi)每个R11独立地表示C3-6环烷基;
(xxii)每个R12独立地表示氢或C1-4烷基;特别是氢;
(xxiii)n表示具有值1的整数;
(xxiv)m表示具有值1的整数;
(xxv)p表示具有值1的整数;
(xxvi)p1表示具有值1或2的整数;
(xxvii)每个p2独立地表示具有值0、1或2的整数;
(xxviii)r表示具有值1的整数;
(xxix)每个p3独立地表示具有值0或1的整数;
(xxx)每个s独立地表示具有值0或1的整数。
本发明的另一个实施例涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中以下限制中的一者或多者适用:
(i)Xa表示N;Xb和Xc表示CH;
(ii)-X1-表示-(CHR12)s-NR1-Xe-C1-4烷二基-;
(iii)-Xe-表示-C(R2)2-;
(iv)a表示-NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-或-NR4-C(R5b)2-C(=O)-;具体地a表示NR4-C(=O)-[C(R5b)2]r-;
(v)b表示
其条件是与‘a取代基’的连接体存在于Xd2上或存在于在Xd2的α位的碳原子上;
(vi)c表示CH2;
(vii)r是1。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
特别是其中b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系;特别是其中b表示其中所述b环可含有额外键以形成桥环体系。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
r是1;
-X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-,其中C1-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代;或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-,其中C2-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代;
m是1;
R6不同于C1-4烷基;
R3不同于羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基;并且
b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
r是1;
-X1-表示-(CHR12)-NR1-Xe-C1-4烷二基-,其中C1-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代;或-X1-表示-NR1-Xe-C2-4烷二基-,其中C2-4烷二基任选地被羟基或羟基C1-4烷基取代;
c是CH2;
R6不同于C1-4烷基;
R3不同于羟基C1-4烷基氧基C1-4烷基;并且
b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中b表示
其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中r是1;并且b表示
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中r是1;并且b表示
其中所述b环可以含有额外键以形成桥环体系。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中环b不含有形成桥环体系的额外的键。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中r是1;并且Xd2是NH。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中r是1,Xd1是N并且Xd2是NH。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xd1是N并且Xd2是NH;并且c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-SO2-、或-SO-。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xd1是CH并且Xd2是NH;并且c表示-O-。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当Xd1是N时,则c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-SO2-、或-SO-;特别是当Xd1是N时,则c表示一个键或-[C(R5a)2]m-;更特别是当Xd1是N时,则c表示-[C(R5a)2]m-;甚至更特别是当Xd1是N时,则c表示-CH2-。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当b
表示时,则c不同于-O-或-NR5a’-。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及其溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当b表示时,则c不同于-O-或-NR5a’-。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当Xd1表示CH或N时,c表示一个键或-[C(R5a)2]m-;或当Xd1表示CH时,c还可以表示-O-或-NR5a’-。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当Xd1表示CH或N时,c表示一个键、-[C(R5a)2]m-、-C(=O)-、-SO2-、或-SO-;或当Xd1表示CH时,c还可以表示-O-或-NR5a’-。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xd1表示CH并且Xd2表示NH。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中s是1。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中p3是0。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中s是0或1。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中s是0。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中s是0并且p3是0。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中s是1,p3是0并且R12是H。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中m是1。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中p2是1。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xa是N。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xa是N;Xb和Xc表示CH。
在一个实施例中,本发明涉及式(I)的那些化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xa、Xb和Xc之一是N并且其他是CH。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中Xa是N;Xb和Xc表示CH;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基任选地被C1-4烷基氧基取代,或-C(=O)-NH2;或
R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
R12是氢。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
Xa是N;Xb和Xc表示CH;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基任选地被C1-4烷基氧基取代,或-C(=O)-NH2;或
R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8;
s是0。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
Xa是N;Xb和Xc表示CH;
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、或-C(=O)-NH2;
或R1和一个R2结合在一起以形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1个取代基取代,该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、或-NH-SO2-NR7R8;
s是0。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中环A是苯基。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中环A是吡啶基。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基;具体地R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、或C1-4烷基氧基C1-4烷基。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2或R12结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2或R12结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2或R12结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物,或如其他实施例中任一者中提及的其任何子组,其中R1和R12不结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基);或R1和一R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代,该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8;
R12是氢。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
R1不同于羟基C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;
s是0。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
R1不同于羟基C1-4烷基或C1-4烷基氧基C1-4烷基;
R1和R12不结合在一起;
R12是氢。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷基氧基C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;或R1与一个R2结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;具体地氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基);或
R1和一个R2结合在一起以形成C1-4烷二基或C2-4烯二基,所述C1-4烷二基和C2-4烯二基各自任选地被1个取代基取代,该取代基选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、被R11取代的C1-4烷基、或-C(=O)-R11;或R1与一个R2结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1表示氢,或R1与一个R2结合在一起。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中R1不同于氢。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当R1和R2结合在一起时,它们形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中当R1和R12结合在一起时,它们形成C3-4烷二基或C3-4烯二基,所述C3-4烷二基和C3-4烯二基各自任选地被1至4个取代基取代,这些取代基各自独立地选自羟基、氧代基、卤素、氰基、N3、羟基C1-4烷基、-NR7R8、-SO2-NR7R8、-NH-SO2-NR7R8、-C(=O)-NR7R8、或-NH-C(=O)-NR7R8。
在一个实施例中,本发明涉及那些式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐及溶剂化物,或如任何其他实施例中提及的其任何子组,其中
R1表示氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基C1-4烷基、-C(=O)-C1-4烷基、-C(=O)-卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C(=O)NR7R8、-SO2-NR7R8、-SO2-R9、R11、被R11取代的C1-4烷基、-C(=O)-R11、或-C(=O)-C1-4烷基-R11;
每个R2独立地表示氢、C1-4烷基、被C3-6环烷基取代的C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷基氧基C1-4烷基、羧基、-C(=O)-O-C1-4烷基,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4烷基)任选地取代,其中C1-4烷基被C1-4烷基氧基、或-C(=O)-N(C1-4烷基)2任选地取代,其中每个C1-4烷基被C1-4烷基氧基任选地取代;或
R1和一个R2结合在一起以形