微环境响应型智能纳米载药系统及相关制备材料介绍
作者：瑞禧生物 发布时间：2022-07-08 13:37:01
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微环境响应型智能纳米载药系统及相关制备材料介绍
随着纳米技术的发展及肿瘤微环境研究的深入，基于肿瘤微环境设计的刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤药物递送系统中受到了广泛瞩目。该智能纳米药物载体可在体内稳定转运，抵达肿瘤靶组织或靶细胞后在肿瘤微环境刺激下载体结构发生响应，有效控制负载药物的转运部位和释放速度，从而显著提高靶点药物浓度，增加其抗肿瘤活性并降低其不良反应。常见的肿瘤微环境刺激因子有：pH、还原物质、酶浓度、活性氧(reactiveoxygen species，ROS)、三磷酸腺苷(adenosine-5’triphosphate，ATP)等。本文主要从pH响应型、酶响应型、还原响应型、ROS响应型、A11P响应型智能给药系统5个方面，综述了肿瘤微环境刺激响应型智能纳米药物载体在抗肿瘤领域的新研究。
一：PH响应型纳米药物载体
pH响应型纳米药物载体主要是利用肿瘤组织与正常组织生理pH的差异，将化疗药物靶向递送或定位释放于肿瘤靶组织 是一个具有良好发展前景的抗肿瘤递药系统，该系统主要包括PH敏感脂质体，聚合物纳米粒，胶束及树枝状聚合物等等。
pH响应型纳米药物载体的设计有两种方式，一个是是利用含有pH敏感基团构建载体如PAE或PEOz；二是利用pH敏感化学键构建纳米载体比如腙键或柠糠酸键，详细见图表：
瑞禧生物可以提供以下PH响应纳米产品：
产品一：PH响应纳米脂质体
产品名称：mPEG-Hyd-DSPE
外观：白色粉末
PH响应方式：腙键化学键断裂
制备制剂：PH响应型的脂质体
结构式及核磁：
PEG末端可选活性基团：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC
PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da
产品二：PH响应型纳米胶束
产品名称：mPEG-PAE
分子量：PEG：5K PAE：10K
外观：白色粉末
PH响应方式：PAE聚合物的氢离子质子化使得纳米胶束溶胀
制备制剂：PH响应型二亲纳米胶束
PH响应值：PH6.5
结构式及核磁：
PEG末端可选活性基团：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO
PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da
产品三：
产品名称：PEG-聚缩醛
外观：白色粉末
制备制剂：PH响应型二亲纳米胶束
PEG末端可选活性基团：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC/BIOTIN/SH/CHO
二：原响应型纳米药物载体
肿瘤组织由于代谢异常，而导致肿瘤细胞内存在较强的还原环境。肿瘤细胞内的还原物质
谷胱甘肽(GSH)(2～10 mmol／L)浓度是细胞外GSH浓度(2—20 txmol／L)1 000倍以上，且比正常细胞内浓度高4倍，尤其在一些耐药肿瘤细胞中，GSH甚至要高出10倍∞¨。因此，这种肿瘤细胞内外还原性的差异为设计还原响应型纳米药物载体实现肿瘤细胞内响应性释药提供了一种新的思路。肿瘤细胞内除了主要还原性物质GSH外，还存在有硫氧还原蛋白还原酶、二价铁离子(Fe“)、溶酶体硫醇还原酶(GILT)、半胱氨酸等还原性物质。
还原响应型智能纳米药物载体结构中常用的还原敏感化学键包括：二硒键、琥珀酰亚胺一硫醚键、二硫键。其中二硫键研究为广泛。目前报道的还原敏感纳米药物载体大多为聚合物胶束，二硫键可位于亲水和疏水链段连接处、药物和载体材料之间旧刮以及两亲性高分子材料的疏水链段，亦可作为交联剂构建交联胶束。常见的还原敏感化学键种类、载体结构设计及相关功能如表3所示。
相关产品介绍：
产品名称：mPEG-SS-DSPE
外观：白色粉末
制剂：氧化还原型脂质体
结构式及核磁：
PEG末端可选活性基团：NHS/MAL/NH2/COOH/FA/FITC
PEG分子量：1000/2000/3400/5000Da
三：ROS响应型纳米药物载体
活性氧(reactiveoxygen species，ROS)是机体氧化应激时产生的主要分子，在多种生理和病理过程中都起着重要的作用，它主要从细胞内线粒体呼吸链中内生性地产生。大量的证据证明，正常情况下生物体内的ROS始终保持着极低的平衡水平，而在多种疾病如心血管疾病、糖尿病、肿瘤、炎症组织中的线粒体中ROS水平远大于正常细胞。目前国内外已报道的ROS敏感材料及响应机制如表4所示。
瑞禧生物可以提供一种ROS敏感型纳米粒子材料，聚乙二醇-酮缩硫醇(mPEG-TK),以及酮缩硫醇连接不同二亲共聚物产品如，聚已内酯-酮缩硫醇-聚乙二醇（MPEG-TK-PCL）或其他。
产品名称：MPEG-thioketal
中文名称：甲氧基聚乙二醇-酮缩硫醇
该类产品我们可以提供的产品种类：
mPEG-TK，MPEG-thioketal甲氧基聚乙二醇-酮缩硫醇
mPEG-TK-药物前体，MPEG-thioketal-药物前体，甲氧基聚乙二醇-酮缩硫醇-药物前体
mPEG-TK-PCL ，mPEG-thioketal-PCL甲氧基聚乙二醇-酮缩硫醇-聚已内酯
mPEG-TK-PLA， mPEG-thioketal-PLA甲氧基聚乙二醇-酮缩硫醇-聚乳酸
mPEG-TK-PLGA，mPEG-thioketal-PLGA
一种由ROS、pH双重敏感的两亲多嵌段共聚物聚(醚一氨酯)(PEU)和B．环糊精(B．CD)构成的超分子水凝胶，用于共载亲水和疏水药物，可显著促进药物的释放速率。其中，该两亲多嵌段共聚物PEU由PEG，二羟甲基丙酸(DMPA)，二(1．羟基乙烯)二硒醚(DiSe)构成，然后自组装形成纳米胶束，包载疏水药物吲哚美辛。该胶束的PEG链段进一步与-CD偶联组成超分子水凝胶，包载亲水模型药物罗丹明B。体外的释放实验显示，PEU纳米胶束由于同时存在pH敏感结构DMPA和ROS敏感结构DiSe而具有ROS、pH双重响应释药特性，在高浓度的H：O：和pH刺激下，PEU纳米胶束快速发生解体，进而导致超分子水凝胶降解，快速释放包载的亲水、疏水药物。
四：酶响应型纳米药物载体
在肿瘤组织中，肿瘤的发生发展而及相关基因的过表达，会诱使肿瘤细胞内外环境中某些酶的表达和活性发生巨大的改变。利用这一特性，可以设计针对特殊酶响应的智能纳米药物载体来实现载体性质的可控改变或药物的有效控制释放。肿瘤组织常见异常表达的酶类型及其特异性裂解底物、相应的载体功能，如表2所示。
五：ATP响应型纳米药物载体
ATP是生命活动的直接供能物质，在胞内胞外都广泛存在，但胞内的浓度(1—10 mmol／L)远远大于胞外的浓度(<5 mmol／L)，尤其在代谢旺盛的肿瘤细胞中更加明显m 7|。因此，利用肿瘤细胞内外明显的ATP浓度差异，构建ATP响应型纳米载体，可用于抗肿瘤药物的胞内刺激响应释放。
将ATP响应的核酸适配体(aptamer)与短单链DNA(臂ssDNAl和臂ssDNA2)互补杂交形成三明治结构DNA，进一步偶联到介孑L二氧化硅纳米颗粒表面，封堵孔口，可有效地抑制内部客分子联钌吡啶染料的释放。研究结果显示，在无ATP条件下，7 h内染料释放量不足10％，然而在20 mmol／L ATP条件下，核酸适配体由于与ATP具有较强的结合力而被竞争走，柔性臂ssDNAl和SS．DNA2无法继续封堵孔口，7 h内染料分子释放率高达83％
六：NIR敏感药物传递系统
瑞禧生物有大量的光热及光动力肿瘤治疗产品，如纳米金棒，及ICG吲哚菁绿，IR荧光染料等等不同系列的产品
瑞禧生物是一家以化学、生物和材料科学等领域的科研用研发产品的制造贸易商，我们的产品在基础科学领域得到广泛的应用。客户包括大专院校科研院所的研究开发实验室以及制药、生物技术等具商业规模的企业。目前我们能提供超过几千种产品的库存，包装大小从克级到公斤级大包装规格，也包括部分半散装和散装产品，我们的库存品种每天都在增加。
重视质量是我们针对产品和服务关键的组成部分，通过质量赢得客户100%的满意和信赖是我们永远的追求,我们坚信质量是企业的生命。我们的质量管理体系遵照ISO9001标准建立，并通过的信息化管理得到了彻底的贯彻，保证了产品的每一个过程都得到控制，确保涉及产品质量的各业务流程标准化、制度化。
瑞禧生物也是一个以服务为导向的公司。提供给客户的远不止产品本身，还包括现货库存、包装、应急反应、退换货、客户的技术支持等因素的100%客户满意度。我们建立了一支业务精炼、服务周到的客服队伍，把满足客户的需求作为我们的工作宗旨，服务渗透到售前、售中、售后，甚至延伸到产品本身之外，我们争取做到出售的不再是简单的产品，而是服务。
瑞禧生物是国内大的PEG衍生物生产商，公司依托强大的PEG衍生物产品线，开发了各种的金纳米棒Gold Nanorod被PEG包裹，PEG末端带各种不同基团，该产品的PEG和Gold Nanorod是以金硫键相连Au-S-PEG-活性基团、该产品的PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000/10000等不同分子量，活性基团更有十几种之多包括有以下：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE
产品详细介绍:
Gold Nanorod,Au-S-PEG-X(末端基团)
PEG分子量：550/750/1000/2000/3400/5000/10000
X末端基团：NH2/COOH/MAL/NHS/BIOTIN/SH/N3/Folate/OPSS/FITC/RB/DSPE/Alkyne
SGA/Silane/OH/PLGA/PLA/PCL
产品种类有：
Gold Nanorod-mPEG
Gold Nanorod-PEG-NH2
Gold Nanorod-PEG-COOH
Gold Nanorod-PEG-Mal
Gold Nanorod-PEG-N3
Gold Nanorod-PEG-Biotin
Gold Nanorod-PEG-NHS
Gold Nanorod-PEG-FA
Gold Nanorod-PEG-FITC
Gold Nanorod-PEG-RB
Gold Nanorod-PEG-DSPE
Gold Nanorod-PEG-OPSS
Gold Nanorod-PEG-Cholesterol
Gold Nanorod-PEG-Alkyne
Gold Nanorod-PEG-OH
Gold Nanorod-PEG-Silane
Gold Nanorod-PEG-PLGA
Gold Nanorod-PEG-PLA
Gold Nanorod-PEG-PCL
Gold Nanorod, SPR peak 600 nm
Gold Nanorod, SPR peak 650 nm
Gold Nanorod, SPR peak 700 nm
Gold Nanorod, SPR peak 750 nm
Gold Nanorod, SPR peak 800 nm
Gold Nanorod, SPR peak 850 nm
Gold Nanorod, SPR peak 900 nm
Gold Nanorod, SPR peak 950 nm
Gold Nanorod, SPR peak 1000 nm
Indocyanine Green，ICG，吲哚菁绿CAS:3599-32-4是一种三碳菁染料，具有良好的水溶性，分子量为775，吲哚菁绿完全可以在血浆和全血液中几乎完全与血浆蛋白结合，可以保证其几乎完全留在血管中，不易向外扩散。
吲哚菁绿(ICG)是目前被美国食品药物管理局(FDA)批准用于临床的近红外成像试剂．ICG是一种具有近红外特征吸收峰的三碳花菁染料，大发射波长在795～845nm之间，具有两亲性结构既亲水又亲油的特性．近红外光在组织中的穿透深度较大，且受生物组织本底的影响较小，由于ICG具有近红外吸收和发射荧光特性，可作为一种优良的体内组织穿透剂。
ICG能够强烈地吸收光能将其转化为热能或产生单线态氧，可用于光热治疗(PTT)或光动力治疗(PDT)。
瑞禧生物是国内家有能力合成活化功能基团的ICG衍生物产品，包含氨基NH2、COOH羧基、NHS活化脂、MAL马来酰亚胺、SH巯基、N3叠氮、ALK炔烃、Biotin生物素。我们还可以可以把ICG偶连各种亲水疏水聚合物、各种蛋白、各种小分子、各种多肽等等。我们会列出一些ICG吲哚菁绿的系列产品供大家参考：
吲哚菁绿直接标记在磷脂上:
DSPE-ICG
DPPE-ICG
DMPE-ICG
DLPE-ICG
DOPE-ICG
吲哚菁绿通过一个小分子PEG偶连到磷脂上,PEG重复单元从2-5个不等:
DSPE-PEG2-ICG
DSPE-PEG3-ICG
DSPE-PEG4-ICG
吲哚菁绿连接高分子PEG再连接到磷脂上，PEG分子量有550/750/1000/2000/3400/5000
ICG-PEG-DSPE
ICG-PEG-DMPE
ICG-PEG-DPPE
ICG-PEG-DLPE
ICG-PEG-DOPE
吲哚菁绿标记PEG末端带活性基团产品,PEG分子量1000/2000/3400/5000 Da ：
mPEG-ICG
ICG-PEG-NH2
ICG-PEG-COOH
ICG-PEG-MAL
ICG-PEG-NHS
ICG-PEG-N3
ICG-PEG-Biotin
ICG-PEG-SH
ICG-PEG-OH
ICG-PEG-Alkyne
ICG-PEG-CHO
ICG-PEG-Folate
ICG-PEG-cRGD
吲哚菁绿修饰一些聚合物产品：
PLGA-ICG
PCL-ICG
PDLLA-ICG
Dextran-ICG
PEI-ICG
PAMAM-ICG
PLL-ICG
吲哚菁绿修饰一些共聚物产品：
PLGA-PEG-ICG
PCL-PEG-ICG
PLA-PEG-ICG
mPEG-PLGA-ICG
mPEG-PLA-ICG
mPEG-PCL-ICG
PLGA-PEI-ICG
Dextran-PLGA-ICG
Dextran-PCL-ICG
ICG-PEG-PEI
系列产品三：ICG修饰蛋白类产品
ICG-Avidin
ICG-Streptavidin
ICG-BSA
ICG-Dextran
ICG-Alginate
ICG-Chitosan
ICG-Hyaluronic acid
ICG-Heparin
ICG-Ficoll
ICG-Cellulose
ICG-Concanavalin A
ICG-Transferrin
ICG-Polylysine
