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众所周知，纳米**的给药过程包括循环、积累、渗透、内吞、**释放等几个步骤，每一步的低效直接限制了**效果。同时，纳米**的长效血液循环和深层渗透仍然是需要解决的关键问题，它们通常受纳米**尺寸和形态的影响。虽然蠕虫状纳米**比球形纳米**有长循环优势，由于组织液压高和**部位血管的缺乏，蠕虫状纳米**难以实现深层渗透。因此，开发纳米**原位形态转化策略以改善血液循环并同时实现深层渗透具有重要意义。 近年来，BODIPY类染料因其**的光学性能和良好的生理稳定性，在光热疗法和光动力疗法中得到广泛的应用。在我们之前的研究中，虽然发现了一类两亲性的aza-BODIPY体系在受热条件下可以由热力学稳定的纤维状聚集体转变为亚稳态的球形纳米颗粒，但是此种独特的材料性质尚未在生物医学方面得到应用。本研究中充分利用了两亲性aza-BODIPY体系的上述特性开展研究，并通过PA成像监测其形态转变并检测了纳米聚集体在体内的原位光热致双态转化过程。 【成果简介】 基于此，国家纳米科学中心的王浩研究员、乔增莹特聘研究员团队和天津大学的陈志坚教授（共同通讯作者）联合报道了一类基于两亲性BF2-氮杂氟硼二吡咯（aza-BODIPY）的纳米聚集体，该聚集体可通过近红外（NIR）激光调控形态的转化，从而在体内同时实现了长时间血液循环和**的深层渗透。当温度升高时，具有较长血液循环时间的aza-BODIPY-1分子的蠕虫状纳米纤维状（1-NFs）聚集体可以转变为球形纳米颗粒（1-NPs），有利于增加在实体瘤中的渗透。其次，纳米纤维J-聚集体在NIR光谱范围内具有非常窄的吸收带，因此它们具有理想的光热性能。通过655 nm激光照射，光热效应可导致局部温度升高到约48 ℃，从而实现1-NFs向1-NPs的相变。第三，通过光声（PA）成像可以实时监测聚集的形态转变。通过监测特定波长下PA信号的变化，可以追踪纳米材料的体内相变过程。研究表明，基于两亲性aza-BODIPY分子的纳米聚集体通过原位形态转变同时实现了体内长血液循环和**深层渗透，从而增强了抗**效果。该研究成果以“Near-Infrared Laser-Triggered In Situ Dimorphic Transformation of BF2-Azadipyrromethene Nanoaggregates for Enhanced Solid Tumor Penetration”为题发表在国际**期刊ACS Nano上。 【图文解读】 图一、温度触发的aza-BODIPY纳米聚集体形态转变 （a）aza-BODIPY总浓度为150 μM 的1-NFs在PBS中加热至不同温度下（37、46、48和50 oC）的UV/Vis吸收光谱； （b）在799 nm处监测的J-聚集态（1-NFs）摩尔分数随温度变化； （c）室温下，aza-BODIPY浓度为50 μM 的1-NFs的TEM图像； （d）通过将1-NFs（aza-BODIPY浓度为50 μM）加热到50 oC获得的获得的1-NPs的TEM图像。 图二、PA成像监测纳米聚集体的形态转变过程 （a）aza-BODIPY浓度为150 μM 的PBS溶液中，在680-850 nm范围内1-NFs和1-NPs的PA信号曲线图； （b）100 μM的1-NFs在800 nm和745 nm处温度依赖的PA信号； （c）在40、44、46、48和50 oC的条件下，1-NFs在800 nm和745 nm激发波长下的PA图像。 图三、NIR激光引发纳米聚集体的形态转变 （a）在不同功率密度下，655 nm激光辐照下3 min，不同浓度1-NFs的PBS溶液中的升温柱状图； （b）1-NFs（aza-BODIPY浓度为50 μM）的AFM图像（底部：沿虚线的横截面分析）； （c）在功率密度为1.0 W·cm-2的NIR照射3 min后，1-NFs的AFM图（底部：沿虚线的横截面分析）。 图四、在MCS水平的纳米聚集体的渗透能力研究 （a）近红外激光引发的1-NFs向1-NPs转变及MCS深度渗透的示意图； （b）CLSM显微镜观察，浓度为25 μM的负载尼罗红的1-NFs和1-NPs孵育2 h的MCF-7 MCS。 图五、评估纳米聚集体在MCS水平的抗**活性 （a）用aza-BODIPY浓度为25 μM的1-NFs+激光、1-NPs+激光、2-NFs+激光（参照物，详见论文）和PBS处理的MCF-7 MCS的代表图像； （b）不同条件下的MCS生长曲线； （c）用aza-BODIPY浓度为25 μM的1-NFs+激光、1-NPs+激光、2-NFs+激光和PBS处理的MCF-7细胞的流式细胞术分析。 图六、纳米聚集体的**组织穿透能力 （a）McF-7荷瘤小鼠尾静脉注射1-NFs和1-NPs后，不同时间采集的血液的归一化荧光强度； （b）从小鼠身上解剖出来的**在浸没在1-NFs中2小时后的离体PA成像； （c）从**边缘到中心的平均PA信号强度的量化； （d）在655 nm的NIR照射3 min后，长达2 h的**横断面的1-NFs和2-NFs的PA图像； （e）照射后长达2 h的**部位PA信号强度的原位定量。 图七、纳米聚集体的体内抗**活性 （a）用PBS、PBS+激光、2-NFs+激光、1-NFs+激光和1-NPs+激光处理后，对MCF-7荷瘤裸鼠的**生长**作用； （b）在21 d的**期间，小鼠的体重变化； （c）**21 d后，荷瘤小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏切片的代表性显微照片（H＆E染色）。 【小结】 综上所述，作者利用纤维的aza-BODIPY聚集体（1-NFs）及其原位NIR触发的1-NFs向球形纳米颗粒1-NPs的转化，同时实现了长血液循环和**穿透能力增强。1-NFs在体内的血液循环时间较长，是球形1-NPs的7.6倍。在**部位积累后，1-NFs在NIR激光照射下转化为1-NPs。由于其固有的光热特性，生成的1-NPs深入实体**后，通过光热效应可以******生长。通过PA成像实时监测PA信号在特定波长的变化，成功监测了1-NFs到1-NPs的体内形态转化过程。因此，以双聚集为特征的aza-BODIPY-1聚集体在NIR激光辐射下的原位形态转化，为长效血循环和**深层渗透提供了一种有**应用前景的策略。 文献链接： Near-Infrared Laser-Triggered In Situ Dimorphic Transformation of BF2-Azadipyrromethene Nanoaggregates for Enhanced Solid Tumor Penetration（ACS Nano, 2020, DOI: 10.1021/acsnano.0c00118） 【通讯作者简介】 王浩, 博士生导师，德国洪堡学者，中科院百人计划研究员，国家杰出青年基金获得者。2000年毕业于南开大学化学系，并被保送南开大学化学系直接攻读博士学位，从事超分子自组装体系的构筑及其功能的研究，2005年获得博士学位。同年获得德国洪堡奖学金，在德国维尔茨堡大学（University of Wurzburg）进行可控组装光学活性分子研究。2007年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）医学院和加州纳米系统研究院（CNSI）进行博士后研究，主要从事纳米材料的制备与表征及其在**症诊断与**中的应用。2011年受聘于国家纳米科学中心，中科院纳米生物效应与安全性重点实验室。主要从事体内自组装高分子生物医用材料、纳米生物材料、**载体及其在疾病诊疗中的应用研究。发表Nature Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Mater.等论文100余篇，出版专著“In vivo self-assembly nanotechnology for biomedical applications”(Springer publisher)' ，参编5部专著章节，申请美国专利3项，国内专利15项。目前作为项目和课题负责人承担了国家重点基础研究发展计划（973），中科院海外引进杰出人才计划， 国家自然科学基金项目和北京市科委项目等。 乔增莹简介：理学博士，国家纳米科学中心，特聘研究员，中国科学院青促会会员，北京市科技新星。2007年毕业于山东大学化学**，获得学士学位。2012年在北京大学高分子化学与物理**获得理学博士学位。2012至今在国家纳米科学中心任助理研究员、副研究员及特聘研究员。2018年-2019年在美国布兰迪斯大学进行访学。目前主要从事新型多肽聚合物及其体内自组装方面的研究。共发表SCI论文50余篇，其中以作者身份在Adv. Mater., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nano Lett.等期刊上发表文章20余篇。 陈志坚简介：天津大学化工学院教授，博士生导师， 1996年学士毕业于北京大学化学系，1999年硕士毕业于中国科学院感光化学研究所， 2006年博士毕业于德国维尔茨堡大学(Universität Würzburg)有机化学研究所， 2006-2008年于美国罗切斯特大学(University of Rochester)化学工程系从事博士后研究工作，2009年任教于天津大学化工学院，目前主要研究方向包括有机功能分子的合成与自组装、分子聚集体、纳米材料、超分子聚合物等。